セイタイ　青黛が効く作用　まとめ　覚書　潰瘍性大腸炎

最近　青黛（セイタイ）について、また大腸炎の新しいわかったことなどがあったので、忘れないように書き留めておこうと思う。

セイタイの成分　インジゴはインドール化合物であり、どうやら大腸粘膜治癒に関与しているようだ。

アリルヒドロカーボン受容体（ＡｈＲ）と結合を介することで・・・。

小腸にもアリルヒドロカーボン受容体が存在しているので、ここで結合すると肺動脈性高血圧症の発症の誘因　肝機能障害なになる可能性　小腸から吸収されると肺動脈高血圧症になってしまうなら　経口摂取ではなく、注腸のほうがよいかも。

セイタイは難治例にも７割効果があった

慶應義塾大学病院での治験

の活動期潰瘍性大腸炎患者 86 名を、治療薬(0.5 g/日、1.0 g/日、2.0 g/日)もしくはプラセボ(偽薬)の 4 群に無作為に割り付け青黛を 8 週間経口投与しました。その結果、有効率はプラセボ(偽薬)群で 13.6%であったのに対して、治療薬群では 69.6%(0.5 g/日)、75.0%(1.0 g/日)、81.0%(2.0 g/日)と有意に高率でした。また、症状 消失を示す臨床的寛解率、粘膜治癒率(内視鏡的寛解率)も、治療薬群でプラセボ(偽薬) 群よりも高率であることが、確認されました

インドール化合物：インドール環を構造式に含む化合物を指す。キャベツやブロッコリ
ーなどの緑黄色野菜にも多く含まれる。必須アミノ酸であるトリプトファンは腸内細菌により分
解されてインドール化合物を産生する。インドール化合物は、腸管内に存在する 3 型自然リンパ
球の芳香族炭化水素受容体を活性化し、インターロイキン 22（IL－22）というサイトカインの産
生を促すことが知られている。IL－22 は上皮粘膜の再生を促すことが知られ、潰瘍性大腸炎患者
の上皮粘膜の再生という異なる機序での治療が期待されている一方、これまで IL－22 を介した治
療薬は開発されていなかった。

インターロイキン 22

ヒトや動物の腸には多くの常在性の細菌が存在する．共生的な恩恵をあたえる細菌もあれば，ふだんは疾患を起こさないものの特定の条件において有害となる病原様の細菌も存在する．腸管上皮に傷害が生じると腸内細菌が組織に侵入することにより腸炎が起こり，ときには敗血症をひき起こす．とくに，腸内フローラに異常の生じた場合，特定の病原様細菌により疾患は重症化する．抗生物質の投与は細菌Clostridium difficileの異常な増殖の原因となり，その毒素により腸管上皮に傷害がひき起こされる．以前に，筆者らは，マウスモデルにおいて組織に侵入する腸内細菌がC. difficileに感染した際の重症度において重要であることを見い出した．今回は，腸の局所における免疫の主役であるインターロイキン22が，腸から全身へと移行する病原様細菌の除去においても重要であることを示した．インターロイキン22は局所の免疫をかいくぐった病原様細菌に対しても補体系の増強により全身性の自然免疫を強化することで，宿主の生体防御において重要な役割をはたすことが明らかにされた．

抗生物質の投与により腸内フローラが異常になった際に過剰に増殖する細菌Clostridium difficileは，産生する毒素により腸管上皮に傷害を起こし常在性細菌の組織への侵入をゆるす．宿主はC. difficileが放出し組織に流入したNod1のリガンドを認識し，CXCLを介して患部への好中球の遊走をひき起こす．好中球は侵入した細菌を排除するが，排除しきれない細菌は全身性の感染へと移行し敗血症や多臓器不全を起こす．好中球においては毒素と常在性細菌の共刺激によりNLRP3インフラマソームが活性化されインターロイキン1βが分泌される．インターロイキン1βにより刺激された自然リンパ球はインターロイキン22の産生を増加させる．インターロイキン22は定常状態では腸内細菌の侵入を防いでいるが，C. difficileに感染した際には血中をめぐり，肝臓などにおいて補体系の中心的なタンパク質であるC3の産生を増強させる．このC3の増産により補体系に対し抵抗性を示す病原様細菌も強制的にオプソニン化され，マクロファージや好中球を介した排除が可能になる．

ビタミンCとレチノール（ビタミンＡ）が大腸炎抑制に

レチノール摂取が潰瘍性大腸炎発症に予防的であることを示す研究成果を世界で初めて発表し、令和3年6月2日に学術誌「 Nutrition 」の電子版に公表されました。また、従来より議論のありましたビタミンCと野菜（緑黄色野菜を除く）摂取も潰瘍性大腸炎発症に予防的であることを示しています。

青汁、梅エキス、も積極的に飲んでいこう。

アブラナ科の野菜とがん予防

アブラナ科の野菜には、ビタミン類、ミネラル類、その他の栄養素、またグルコシノレートとして知られる化合物が含まれています。

アブラナ科の野菜は、アブラナ属の植物の一部です。この野菜には主なものとして以下の野菜が含まれます。

● ルッコラ ● ルタバガ ● 西洋わさび ● キャベツ ● チンゲン菜 ● カブ ● ケール ● カリフラワー ● ブロッコリー ● クレソン ● ラディッシュ ● コラードグリーン ● 芽キャベツ ● わさび

アブラナ科の野菜は栄養素が豊富であり、数種類のカロチノイド（βカロチン、ルテイン、ゼアキサンチン）、ビタミンC、E、およびK、葉酸、またミネラル類があります。また優れた食物繊維の摂取源でもあります。

さらにアブラナ科の野菜には、グルコシノレートという硫黄を含有する化合物群が含まれています。この化合物がアブラナ科の野菜のツンとした匂いや苦味の原因になります。

調理中、咀嚼中、また消化中に、アブラナ科の野菜に含まれるグルコシノレートが分解され、インドール、ニトリル、チオシアン酸、およびイソチオシアン酸などの生物学的活性化合物が生成されます (1)。インドール3カルビノール（インドールの一種）およびスルフォラファン（イソチオシアン酸の一種）は、その抗癌作用について最も頻繁に研究が行なわれています。

インドールやイソチオシアン酸は、ラットおよびマウスでの膀胱癌、乳癌、大腸癌、肝臓癌、肺癌、および胃癌などの複数の臓器で癌細胞の増殖を抑制することが示されています (2, 3)。動物や細胞を用いた非臨床試験でこれらの物質ががん予防に役立つ可能性のある以下の作用機序が確認されています。

• DNAの損傷から細胞を保護する働きを助ける。
• 発がん性物質を不活性化する。
• 抗ウイルス作用や抗菌作用がある。
• 抗炎症作用がある。
• 細胞死（アポトーシス）を誘発する。
• 腫瘍血管形成（血管新生）や腫瘍細胞の遊走（転移に必要）を抑制する。

　ただし、ヒトを対象とした試験では、質問3に示すとおり、複雑な結果が得られています。

インドール誘導体が天然由来のリガンドとなり得る

芳香族炭化水素受容体（Aryl Hydrocarbon Receptor：ＡｈＲ）は、bHLH-PAS（Basic Helix-Loop-Helix−Per-Arnt-Sim）ファミリーに属する転写因子であり、ダイオキシンレセプターとしても知られている。ＡｈＲはリガンドが結合していない状態では不活性で、細胞質に優位に存在している。リガンドである芳香族炭化水素化合物が結合すると、ＡｈＲは核内に移行する。核内で、ＡｈＲはＡＲＮＴ（AhR Nuclear Translocator）と呼ばれる分子とヘテロ二量体を形成し、ＤＮＡ上のエンハンサー配列に結合して、転写活性化を引き起こす。ＡｈＲは、薬物代謝酵素であるチロクローム１ａ１や、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ−Ｙａサブユニット、ＵＤＰ−グルクロニルトランスフェラーゼなどの誘導に関与し、異物の代謝に機能することが知られている。 また、ＡｈＲについては、エストロジェンレセプターやアンドロジェンレセプターなどの核内レセプターのリガンド依存性Ｅ３ユビキチンリガーゼとしても機能することが明らかになっている（非特許文献２参照）。 ＡｈＲのリガンドとしては、３−インドール酢酸（ＩＡＡ）やインドール−３−カルビノール（Ｉ３Ｃ）、３，３´−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）等のインドール誘導体が天然由来のリガンドとなり得ることが報告されている（非特許文献３・４参照）。これらのインドール誘導体は、アブラナ科野菜に多く含まれるグルコシノレート（カラシ油配糖体）や摂食されたトリプトファンなどから代謝反応や腸内細菌の関与のもとに生成される。これまでに、インドール誘導体が、結直腸がんに対して発がん予防効果を示すことが報告されている

ＡｈＲとＡｈＲリガンド

（１）ＡｈＲがＥ３ユビキチンリガーゼ活性によってβ−カテニンの分解に機能すること、（２）ＡｈＲリガンドによってＡｈＲを活性化し、β−カテニンの分解を促進することで、大腸がんの発生を抑制できること、を初めて明らかにした。

 生体由来リガンドとしては、インディゴ（indigo）やインデイルビン（indirubin）等のインディゴイド（indigoides）類、ブタ肺から単離されたＩＴＥ（2-(1’H-indole-3’-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester）、ウマ尿中エストロゲンであるエキレニン（equilenin）が挙げられる。また、リポキシンＡ４やプロスタグランジンＧ２等のアラキドン酸代謝産物、ビリルビンやビリベルジン、ヘミン等のヘム代謝産物、３−インドール酢酸（ＩＡＡ）等のトリプトファン代謝産物、紫外線照射によってトリプトファンから生成する6-formylindolo[3,2-b]carbazole（FICZ）なども挙げられる。 さらに、食餌中に含まれ得る生体由来リガンドとして、インドール誘導体や植物性フラボノイドなどが挙げられる。インドール誘導体には、インドール−３−カルビノール（Ｉ３Ｃ）、３，３´−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、indolo[3,2-b]carbazole （ICZ）, 2-(indol-3-ylmethyl)-3,3’-diindolylmethane（LTr-1）などが含まれる。植物性フラボノイドには、a−ナフトフラボン（βＮＦ）等のフラボン類や、ダイゼイン、ゲニステイン等の大豆イソフラボン類などが含まれる。 ＡｈＲを活性化する非リガンド物質としては、プロトンポンプ阻害薬として用いられるオメプラゾール（”Regulation of dioxin receptor function by omeprazole.” J. Biol. Chem., 1997, Vol.272, No.19, p.12705-12713参照）や、ＬＤＬ（Low-density lipoprotein）（”The aryl hydrocarbon receptor is activated by modified low-density lipoprotein.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2007, Vol.104, No.4, p.1412-1417参照）などがある。 本発明に係る腸がん抑制剤は、腸がんの予防又は治療のために用いられ得る。治療には、腸がんの治癒に限らず、腸がんの進行抑制をも含むものとする。 本発明に係る腸がん抑制剤は、アブラナ科野菜に多く含まれるグルコシノレートや摂食されたトリプトファンなどから代謝反応や腸内細菌の関与のもとに生成されるインドール誘導体のような天然ＡｈＲリガンドを有効成分とできる。この場合、長期適用の安全性にも優れるため、予防的な適用、特に遺伝的に発症する家族性大腸腺腫症（家族性大腸ポリポーシス：ＦＡＰ）の予防や発症遅延のための適用に適している。 

スルフォラファンやイベリン　　イソチオシアネート化合物

ブロッコリースプラウトなどの緑黄色野菜に多く含まれるスルフォラファンやイベリンが細胞膜表面にある炎症誘導性の G タンパク質共役型受容体「P2Y6R」と結合し、細胞内への取り込みと分解を促進することで、炎症を抑制することを明らかにしました。つまり、P2Y6R が IBD の病態形成の増悪因子であることが分かりました。
細胞の膜表面に存在する受容体タンパク質は、細胞外の様々な物質を感知し、細胞内に情報を
伝達する重要な役割を担っています。細胞外の核酸を感知する P2Y6R は細胞の遊走や貪食を促進
する生理機能を有しますが、その作用の増強により炎症が増悪することも知られています。我々
は、スルフォラファンが P2Y6R タンパク質のシステインと直接結合することで、P2Y6R を細胞膜か
ら解離し、分解を促すことで抗炎症作用を発揮することを見出しました。P2Y6R の細胞内取り込み
は、既存の制御機構とは異なるシステイン酸化に依存した機構であり、P2Y6R 以外の味覚・嗅覚を
司る受容体にも共通する機構であることも明らかにしました。今回の発見は、炎症の予防・治療
だけでなく、味覚・嗅覚異常のメカニズム解明にもつながる可能性が期待されます

ホソバタイセイ（ウォード）

ウォードはアブラナ科に属しているので、キャベツ、カリフラワー、ブロッコリーなどはファミリーです。ウォードに豊富に含まれる成分のグルコブラシシンはグルコシノレート（カラシ油配糖体）のひとつで、インドール-3-カルビノールの前駆体です。特に乳がんに対しての抗腫瘍作用は効果的と言われています。ウォードのグルコブラシシン含有量は高く、ブロッコリーよりも20倍も多い事が分かっています。グルコシノレートはカラシナやワサビなどの辛みを持つアブラナ目の多くに含まれており、抗がん作用がある成分。そしてインドール-3-カルビノールも初期の発がんを抑制すると言われる成分です。

またアスピリンに含まれる成分に似ている物質も含まれています。アスピリンにアレルギーのある方はご注意ください。

グルコシノレートは、カラシナやキャベツ、ワサビなどの辛味をもつアブラナ目の多くに含まれる二次代謝産物の一種である